貝雙定

乙型肝炎

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

1.對不良反應(yīng)的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。
2.在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。詳見內(nèi)包裝說明書。

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

1.肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量。
2.恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監(jiān)測腎功能。
3.患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。
4.患者在開始恩替卡韋治療前，需要進行HIV抗體的檢測。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會。

0.5mg*14片

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個月

國產(chǎn)

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風(fēng)險利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險性更高。因為老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

體內(nèi)和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達到人體內(nèi)濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內(nèi)濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學(xué)沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學(xué)也沒有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)均沒有改變。
由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。

目前尚無使用本品過量的相關(guān)報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。
單次給藥1mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

微生物學(xué)
作用機制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：1.HBV多聚酶的啟動；
前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負鏈的形成；
HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。
抗病毒活性:
在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。
恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV。細胞培養(yǎng)中檢驗HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋,去羥肌苷,拉米夫定,斯他夫定,替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中，當恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時，恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無拮抗作用。
抗HIV病毒活性：
全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細胞及實驗條件下獲得的EC50值范圍是0.026到＞10mM;當病毒水平降低時觀察到更低的EC50值。在細胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。
耐藥性
細胞培養(yǎng)
位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點改變的，在細胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A,C,F,G,I,L,M或S；rtS202C,G或I；和/或rtM250I,L或V）位點置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現(xiàn)rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。
臨床研究
臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測值的患者均進行耐藥監(jiān)測。核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據(jù)的患者比例＜1%(見表5)。發(fā)現(xiàn)這些位點的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(rtM204V和rtL180M)的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。
3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。
包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間有治療中PCR檢測的HBVDNA值的患者。
患者同時有拉米夫定耐藥位點置換。
PCR檢測HBVDNA自最低點上升?1log10,由連續(xù)檢測確認或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值。
拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進行耐藥監(jiān)測的患者基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈(較最低點上升≥1log10)。整個研究144周拉米夫定失效患者研究中發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。
3年的結(jié)果反映80例患者中有48例接受了中位時間在13周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。
包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間有治療中PCR檢測的HBVDNA值的患者。
患者同時有拉米夫定耐藥位點置換。
PCR檢測HBVDNA自最低點上升?1log10,由連續(xù)檢測確認或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值。
恩替卡韋耐藥發(fā)生在任一年度；病毒學(xué)反彈發(fā)生在表中特指年度。
交叉耐藥
在核苷類抗乙肝病物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異(rtM204I/V±rtL180M)的乙肝病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組乙肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點置換的HBV的。細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
毒理研究:
遺傳毒性
在人類淋巴細胞培養(yǎng)的實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉(zhuǎn)染實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實驗和DNA修復(fù)實驗中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于家兔）時，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎—胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。
在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結(jié)果能否預(yù)測本品對人體的致癌作用。

吸收
健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6—10天后可達穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。
食物對口服吸收的影響
進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變?yōu)?.0—1.5小時），Cmax降低44—46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18—20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。
分布
藥代動力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。
體外實驗表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。
代謝和清除
在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和結(jié)合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。
在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達到終末清除半衰期約需128—149小時。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。
本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網(wǎng)狀小管分泌。
特殊人群
性別：本品的藥代動力學(xué)不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動力學(xué)不因種族的不同而改變。老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。
腎功能不全
在不同程度腎功能不全的患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品，血液透析4小時能清除約給藥劑量的13%，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級B或C）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學(xué)情況，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學(xué)情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植后：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學(xué)的相互作用尚未被正式評價。對于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢酶素A或他克莫司，治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴密監(jiān)測腎功能（見【用法用量】項下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。
兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

密封，在25℃以下干燥處保存。

國家食品藥品監(jiān)督管理局標準。YBH00452010。

患者應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg(0.5mg兩片)。本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時)?！　?/p>

本品為白色或類白色片。