高血脂,高膽血癥,原發(fā)性高膽血癥,家族性高膽血癥,混合性高脂血癥,總膽升高,低密度脂蛋白膽升高

1.高血脂，高膽血癥，原發(fā)性高膽血癥患者，包括家族性高膽血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療不滿(mǎn)意，應(yīng)用本品可治療其總膽升高、低密度脂蛋白膽升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。
2.在純合子家族性高膽血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí)），以降低總膽和低密度脂蛋白膽。

1.本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不適,其他還有頭痛、皮疹、頭暈、視覺(jué)模糊和味覺(jué)障礙.
2.偶可引起血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高.因此需監(jiān)測(cè)肝功能.
3.少見(jiàn)的不良反應(yīng)有陽(yáng)萎、失眠.
4.罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有肌炎、肌痛、橫紋肌溶解,表現(xiàn)為肌肉疼痛、乏力、發(fā)燒,并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿等,橫紋肌溶解可導(dǎo)致腎功能衰竭,但較罕見(jiàn).
5.本品與免疫抑制劑、葉酸衍生物、酸、吉非羅齊、紅霉素等合用可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn).
6.有報(bào)道發(fā)生過(guò)肝炎、胰腺炎及過(guò)敏反應(yīng)如血管神經(jīng)性水腫.

1.對(duì)阿托伐他汀過(guò)敏的患者禁用.對(duì)其他HMG-CoA還原酶抑制劑過(guò)敏者慎用.
2.有活動(dòng)性肝病或不明原因血氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的患者禁用.

1.用藥期間應(yīng)定期檢查血膽和血肌酸磷酸激酶。應(yīng)用本品時(shí)血氨基轉(zhuǎn)移酶可能增高，有肝病史者服用本品還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能試驗(yàn)。
2.在本品治療過(guò)程中如發(fā)生血氨基轉(zhuǎn)移酶增高達(dá)正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)停用本品。
3.應(yīng)用本品時(shí)如有低血壓、嚴(yán)重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭。
4.腎功能不全時(shí)應(yīng)減少本品劑量。
5.本品宜與飲食共進(jìn)，以利吸收。
6.飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強(qiáng)鍛煉和減輕體重等方式，都將優(yōu)于任何形式的藥物治療。
7.由于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中本品可導(dǎo)致胎兒發(fā)育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚，故在孕婦及乳母不推薦使用。

20mg*7片/盒。

處方藥

醫(yī)保乙類(lèi)

否

二年

國(guó)產(chǎn)

1.孕婦使用本品的安全性尚未確立.育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品.服用本品的婦女一旦受孕,應(yīng)及時(shí)停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn).
(1)氨氯地平的研究:在妊娠大鼠和兔子各自的重要器官發(fā)育時(shí)期給予劑量達(dá)10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2換算,分別8倍*于﹑22倍*于人體最大推薦劑量10mg),未發(fā)現(xiàn)藥物致畸以及胚胎/胎兒中毒.但是,在大鼠交配前及交配至妊娠的全程中,給予相當(dāng)于10mg/kg/日氨氯地平,其胚胎數(shù)有顯著的降低(約50%),胎死宮內(nèi)數(shù)顯著增加(約5倍).研究顯示:氨氯地平的這個(gè)劑量能夠延長(zhǎng)妊娠期和產(chǎn)程.目前尚缺乏對(duì)孕婦足夠的對(duì)照研究.以50kg體重的患者為基礎(chǔ).
(2)阿托伐他汀的研究:阿托伐他汀通過(guò)大鼠的胎盤(pán)在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平.當(dāng)大鼠劑量高達(dá)。00mg/kg/日,兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日,本品未產(chǎn)生致畸作用.依據(jù)體表面積(mg/m2)計(jì)算,這些劑量約為人類(lèi)暴露用量的20倍(大鼠)或20倍(兔子).在一項(xiàng)研究中,大鼠的給藥劑量是20,100,或225mg/kg/日,從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶),母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生﹑新生﹑斷奶和成熟期的存活率降低.母親的給藥劑量為100mg/kg/日,幼畜第4和21天的體重下降;母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生,第4天,21天和91天的幼畜體重下降;幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥,而225mg/kg/日出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)驚跳反應(yīng);劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂).這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線(xiàn)下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日).罕見(jiàn)因?qū)m內(nèi)HMG-CoA還原酶抑制劑暴露而發(fā)生先天畸形的報(bào)告.一名在妊娠前三個(gè)月期間服用洛伐他汀和右旋苯異丙胺的婦女,報(bào)告出生嬰兒為嚴(yán)重先天性骨骼畸形﹑氣管食管瘺和閉鎖(VATER法特聯(lián)合征).
2.分娩.尚無(wú)本品對(duì)孕婦影響的研究,包括氨氯地平和阿托伐他汀在分娩過(guò)程中對(duì)母親或胎兒的研究以及對(duì)產(chǎn)程的影響.對(duì)大鼠的研究表明氨氯地平可延長(zhǎng)大鼠的產(chǎn)程.。.哺乳期婦女用藥:目前對(duì)本品的氨氯地平成分是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚.被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的藥物濃度分別是母鼠乳汁中的50%和40%.由于對(duì)哺乳期嬰兒的潛在副作用,服用本品的婦女不應(yīng)哺乳(見(jiàn)【禁忌】).

本品在兒童的安全性和有效性尚未確定。
氨氯地平的研究：
氨氯地平在不足6歲的患者中對(duì)血壓的作用尚不清楚。
阿托伐他汀的研究：
阿托伐他汀應(yīng)只由專(zhuān)科醫(yī)生在兒童中使用。阿托伐他汀在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)（4到17歲）患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽血癥的患者。阿托伐他汀在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無(wú)本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。

1.本品在老年人群的安全性和有效性尚未確定。
(1)氨氯地平的研究:氨氯地平的臨床研究沒(méi)有足夠數(shù)量65歲以上的受試者以確定老年受試者是否與年輕受試者的反應(yīng)不同。其他的臨床應(yīng)用中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者在反應(yīng)上的差別。一般來(lái)說(shuō),考慮到多數(shù)情況下老人有肝﹑腎或心功能的減退及并發(fā)其他疾病或合用其他藥物的可能更大,老年患者的劑量選擇要謹(jǐn)慎,通常開(kāi)始宜用劑量范圍內(nèi)的低劑量。老年患者對(duì)本品的清除率降低,導(dǎo)致曲線(xiàn)下面積(AUC)增加約40-60%,因此宜從小劑量起始(見(jiàn)【用法用量】)。
(2)阿托伐他汀

1.在應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：環(huán)孢菌素、纖維酸衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素包括紅霉素，咪唑類(lèi)抗真菌藥，HIV蛋白酶抑制劑或鹽酸。在極罕見(jiàn)情況下，可導(dǎo)致橫紋肌溶解，肌球蛋白尿而后繼發(fā)腎功能不全。在這些藥與阿托伐他汀必須合用的情況下，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮聯(lián)合治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者正在接受可增加阿托伐他汀血漿濃度的藥物治療時(shí)，建議從較低劑量開(kāi)始阿托伐他汀治療。合用環(huán)孢菌素，克拉霉素和依曲康唑時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮降低阿托伐他汀的最大劑量，同時(shí)建議對(duì)這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床檢測(cè)。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
2.細(xì)胞色素P4503A4抑制劑：阿托伐他汀經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝，本品與細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑(環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素或克拉霉素和咪唑類(lèi)抗真菌藥如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑)合用時(shí)可能發(fā)生藥物相互作用。合并用藥導(dǎo)致阿托伐他汀血漿濃度增加，所以，當(dāng)阿托伐他汀與上述藥物合用時(shí)尤應(yīng)注意（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
3.載體抑制劑：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。阿托伐他汀10mg與環(huán)孢菌素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的暴露增加7.7倍。在阿托伐他汀與環(huán)孢菌素必須合用的情況下，阿托伐他汀的劑量不應(yīng)該超過(guò)10mg。
4.紅霉素、克拉霉素：紅霉素和克拉霉素是已知的細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑。阿托伐他汀80mg每日1次與紅霉素(500mgQID)合用可使阿托伐他汀的全部活性暴露增加33%。阿托伐他汀10mg/日與紅霉素(500mgBID)合用可使阿托伐他汀的暴露增加3.4倍。在阿托伐他汀與克拉霉素必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對(duì)于服用超過(guò)40mg劑量的患者，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。
5.伊曲康唑：阿托伐他汀20mg至40mg與依曲康唑200mg/日合用，可使阿托伐他汀的暴露增加1.5-2.3倍。在阿托伐他汀與依曲康唑必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對(duì)于服用超過(guò)40mg劑量的患者，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。
6.蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑為已知的細(xì)胞色素P4503A4抑制劑，與阿托伐他汀合用時(shí)，增加其血藥濃度。
7.鹽酸地爾硫卓：阿托伐他汀40mg與地爾硫卓240mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加51%。在開(kāi)始地爾硫治療或其劑量調(diào)整后，建議對(duì)這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。
8.單獨(dú)使用依哲麥布治療與肌病的發(fā)生相關(guān)。因此，依哲麥布與阿托伐他汀聯(lián)合使用時(shí)可能增加肌病的危險(xiǎn)性。
9.柚子汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，可增加經(jīng)過(guò)該酶代謝的藥物血漿濃度。攝入240mL柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性對(duì)羥基代謝物AUC降低20.4%。但是，攝入大量柚子汁（每天飲用超過(guò)1.2升，連續(xù)5天）可使阿托伐他汀和HMG-CoA還原酶抑制劑活性（阿托伐他汀和代謝物）的AUC分別增加2.5倍和1.3倍。所以，建議服用阿托伐他汀患者不應(yīng)同時(shí)攝入大量柚子汁。
10.細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑(如依非韋倫、利福平、貫葉連翹)聯(lián)合應(yīng)用，可以使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制（誘導(dǎo)肝細(xì)胞細(xì)胞色素P4503A4和抑制肝細(xì)胞攝取載體OATP1B1），因?yàn)樵诶Ｆ浇o藥后延遲阿托伐他汀的給藥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議阿托伐他汀與利福平同時(shí)給藥。
11.維拉帕米和胺碘酮：尚未進(jìn)行與維拉帕米和胺碘酮的藥物相互作用研究。維拉帕米和胺碘酮已知均可抑制CYP3A4活性，與阿托伐他汀合用可使阿托伐他汀的暴露增加。
12.其他聯(lián)合治療：
(1)吉非貝齊/纖維酸衍生物：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用貝特類(lèi)藥物有時(shí)與肌病的發(fā)生有關(guān)。阿托伐他汀與纖維酸衍生物合用，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性可能增加（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。與吉非貝齊600mgBID合用可使阿托伐他汀的暴露增加24%。
(2)地高辛：本品10mg與多個(gè)劑量的地高辛聯(lián)合用藥時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度不受影響。本品80mg/日與地高辛聯(lián)合用藥時(shí)，地高辛濃度增加約20％。這是由于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白受到抑制。同時(shí)服用地高辛的患者應(yīng)予以適當(dāng)臨床監(jiān)測(cè)。
(3)口服避孕藥：本品與口服避孕藥合用時(shí)，炔諾酮和乙炔雌二醇的血漿濃度增高。選用口服避孕藥時(shí)應(yīng)注意其濃度增高。
(4)考來(lái)替泊(消膽胺)：考來(lái)替泊與本品合用時(shí)，阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度下降約25％。但二藥合用的降脂效果大于單一藥物使用的降脂效果。
(5)抗酸劑：本品與含有氫氧化鎂和氫氧化鋁的口服抗酸藥混懸劑合用時(shí)，阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度下降約35％；但其降低低密度脂蛋白膽的作用未受影響。
(6)華法林：本品與華法林合用，凝血酶原時(shí)間在最初幾天內(nèi)輕度下降，15天后恢復(fù)正常。即便如此，服用華法林的患者加服本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
(7)氨替比林：本品多個(gè)劑量與氨替比林聯(lián)合用藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)對(duì)氨替比林清除的影響。
(8)西咪替?。河嘘P(guān)本品與西咪替丁相互作用的研究未發(fā)現(xiàn)二者之間存在相互作用。
(9)氨氯地平：在健康受試者中進(jìn)行的藥物相互作用研究中，阿托伐他汀80mg和氨氯地平10mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加18%。
(10)其它：本品與降壓藥物或降糖藥物合用的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物相互作用。

1.本品過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。
2.由于立普妥與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加立普妥的清除。

1.藥理作用：
(1)臨床藥理學(xué):作用機(jī)制
立普妥是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽在內(nèi)的前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽（TC），低密度脂蛋白膽（LDL-C）和載脂蛋白B（apoB）血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。
(2)在動(dòng)物模型中，立普妥通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽的合成而降低血漿膽和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽血癥（FH）患者的低密度脂蛋白膽水平，通常其它降脂類(lèi)藥物對(duì)這類(lèi)患者很少有臨床。立普妥降低純合子型和雜合予型家族性高膽血癥、非家族性高膽血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懀兔芏戎鞍啄?、和載脂蛋白B水平。立普妥也降低極低密度脂蛋白膽和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽和載脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽，低密度脂蛋白膽，極低密度脂蛋白膽，載脂蛋白B,甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽，并增加高密度脂蛋白膽水平。立普妥可降低B脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽。
(3)藥效學(xué):立普妥及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的而定（見(jiàn)【用法用量】）。
2.毒理研究：
(1)在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30,和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見(jiàn)的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線(xiàn)下面積（0-24）值約為口服最大劑量80mg后人類(lèi)平均血漿藥物暴露的16倍。在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線(xiàn)下面積（0-24）值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。
(2)在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無(wú)代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無(wú)致突變或致畸：用鼠傷寒沙門(mén)氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。
(3)在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日（人體暴露量的15倍）的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（為給予人80mg劑量時(shí)的曲線(xiàn)下面積的16倍），共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無(wú)精；30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年，對(duì)參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。

本品口服吸收良好，因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，絕對(duì)生物利用度較低，大約為12%，本品在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時(shí)，但由于其活性代謝物的影響，實(shí)際對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20～30小時(shí)。本品蛋白結(jié)合率為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。

密封，25℃以下干燥處保存。

成人常用量口服：10～20mg，每日1次，晚餐時(shí)服用。劑量可按需要調(diào)整，但最大劑量不超過(guò)每日80mg。